比mRNA疫苗更具优势的新冠蛋白质疫苗来了
原文作者：Elie Dolgin
来自Novavax和其他生物技术公司的疫苗正接踵而来，科研人员认为这些疫苗具有很多优势。
Pamela Sherry很想对COVID-19免疫，但是她迟迟不愿接种疫苗。
她说：“我相信疫苗是有用的，我也想获得保护力。”但她的体质容易出现急性免疫反应，还有血液循环问题。这让她对美国本土部署的信使RNA（mRNA）疫苗和病毒载体疫苗顾虑重重。尽管这些疫苗对大多数人来说非常安全，但它们也与一些罕见却可能很严重的副作用有关，如心脏炎症和血栓。
因此，Sherry一直在等待适合自己的疫苗出现。她最期待的是一种由纯化蛋白制成的疫苗。与使用mRNA和病毒载体这类新技术的新冠疫苗不同，蛋白质疫苗在帮助人体预防肝炎、带状疱疹和其他病毒感染方面已经应用了几十年。为了诱导保护性免疫反应，蛋白质疫苗将蛋白质——而不是细胞必须读取后才能自己合成蛋白的一段遗传代码——联同刺激免疫产生的佐剂直接输送到人体细胞内。
2021年初，Novavax的一位Ⅲ期临床实验受试者正在接种疫苗。来源：Kenny Holston/The New York Times/eyevine
尽管蛋白质疫苗尚未在预防COVID-19的舞台上大展拳脚，但目前处于后期的临床试验数据令人欣慰。相比其他新冠疫苗，蛋白质疫苗表现出较强的保护力和更少的不良反应。
在德克萨斯州普罗斯珀做文具生意的Sherry说，如果有了这种疫苗，“我马上就会去打。”
Sherry的等待很快就要结束了。在历经数月的质量控制问题和生产延期之后，总部位于马里兰州盖瑟斯堡的生物科技公司Novavax的高管们表示准备在今年底前，向美国药品监管机构提交该公司备受期待的蛋白质疫苗申请。（11月1日，印度尼西亚首次为Novavax的疫苗给予了紧急授权，该疫苗也已向澳大利亚、加拿大、英国、欧盟等地的政府机构提交了监管备案。）与此同时，亚洲的两家疫苗厂商——中国成都的三叶草生物和印度海得拉巴的Biological E公司——也将在未来几周和几个月内向国内的监管机构提交类似申请。
Nik Spencer/Nature
如果获得批准，这些疫苗可以让Sherry这样对疫苗犹豫不决的人群放下恐惧，还能用作加强针，更重要的是，这种疫苗可以填补全球抗疫行动的一个空白。
目前为止，低收入国家只有6%不到的人接种了新冠疫苗。蛋白质疫苗在生产成本和物流上具有优势，它能在很大的温度范围下保持稳定，有望用来缩小富国和穷国之间的接种率差距。
流行病防范创新联盟（CEPI）的项目及创新技术负责人Nick Jackson说:“世界需要蛋白质疫苗来惠及这些弱势群体。”该联盟已经向五种新冠蛋白质疫苗投入了10多亿美元。其中最大份额将流向Clover、Novavax和韩国城南市SK生物科学的疫苗。“蛋白质疫苗将开启COVID-19免疫的新时代。”Jackson说。
进程缓慢
研究人员在疫情最初就预计基于蛋白质的疫苗设计会比其他种类疫苗技术来得更慢。
虽然各大公司知道如何大规模生产纯化蛋白质——使用来自哺乳动物、昆虫或微生物的基因工程细胞——但这一过程非常繁琐，每一步都要为生产特定蛋白质而优化。Christian Mandl说，“这是一种本质上的缓慢。”Mandl曾是一名企业高管，目前从事疫苗研发方面的咨询工作。眼下正在测试的大多数基于蛋白质的疫苗都是围绕新冠病毒（SARS-CoV-2）的某种刺突蛋白进行制备，刺突蛋白能帮助新冠病毒进入细胞（见“蛋白质疫苗101”)。
然而，除了预料到的延迟之外，疫苗厂商还犯了一些本可避免的错误。当制药巨头赛诺菲（Sanofi）和葛兰素史克（GlaxoSmithKline）合作开展蛋白质疫苗项目时，观望者曾预计其临床进展会非常迅速。但这两家公司一开始使用了有缺陷的试剂来分析他们的产品，导致了剂量计算错误，使得早期受试者接受的剂量只有计划剂量的五分之一。
这个错误浪费了赛诺菲和葛兰素史克差不多5个月的研发时间，因为他们必须重新开始探索性实验，寻找最优剂量用于后期测试。目前，他们的蛋白质疫苗正在进行III期试验，该试验于5月底开始，入组了非洲、亚洲和拉丁美洲的数千名受试者。
相比之下，Novavax和成都的三叶草已经获得了大规模临床试验的效力数据。根据上个月发布的预印本论文（未经同行评审）[1]，Novavax的疫苗在年初完成的一个3万人的研究中，对COVID-19有症状感染的保护率超过了90%——但这是在Delta变异株出现之前，当时流行的病毒相对温和一些。
成都三叶草报告的基于蛋白质的疫苗的效力略低——对各个轻重程度的COVID-19有症状感染的保护率为67%——但实际保护率应该比这更高，因为测试该疫苗的人群对抗的是毒力更强的毒株（包括Delta和Mu变异株）。这两种疫苗与mRNA疫苗诱导的抗体水平不相上下，而mRNA疫苗是当前在新冠疫情中效力最高的疫苗[2,3]。
加州Dynavax Technologies公司的首席执行官Ryan Spencer说，这些结果表明，不能因为新冠蛋白质疫苗的问世时间更晚，就认为它是次等疫苗。该公司为三叶草的疫苗生产佐剂。
蛋白质疫苗的安全性似乎也很不错。目前在世界各地进行临床试验的约50种新冠蛋白质疫苗都没有出现任何严重的不良反应。即使是在mRNA疫苗或病毒载体疫苗中常见的反应——如头痛、发热、恶心和寒颤等——在蛋白质疫苗中也并不常见。例如，在接打台湾高端疫苗生物制剂公司蛋白质疫苗的个体中，只有不到1%的人在临床研究中出现了发烧的症状。
台湾大学医学院附设医院的传染病专家谢思民说：“其安全性与流感疫苗差不多。”谢思民于上月发表了II期试验的结果[4]。
北卡罗莱纳大学教堂山分校医学院的传染病内科医生Cindy Gay说:“这会让很多人不再畏首畏尾了。”Gay共同领导了Novavax疫苗的测试。
疫苗设计大不同
即使有一款蛋白质疫苗在临床效果和市场需求上成绩斐然，也不代表所有蛋白质疫苗都会成功。
首先，这些疫苗利用的刺突蛋白形式因产品而异。有些疫苗使用单一蛋白质，有些使用三聚体。一些使用全长刺突蛋白，另一些只使用一个片段。一些蛋白质是游离的，另一些则被打包进纳米颗粒。
许多蛋白质疫苗还利用了不同类型的细胞（见“行业观察”）。Novavax和赛诺菲/葛兰素史克使用草地贪夜蛾（Spodoptera frugiperda，一种飞蛾）细胞来合成蛋白质；三叶草和高端疫苗公司使用仓鼠卵巢细胞，这是生物技术产业用于治疗性抗体生产的主流选择。除此之外，主流候选疫苗依赖的佐剂也不同，每种佐剂以自己的方式刺激免疫系统，会导致不同的疫苗反应。
葛兰素史克全球首席卫生官Thomas Breuer表示，所有这些差异可能会造成不同的有效性和安全性。“我猜到人们会看到这些差异，但时间和III期试验才能给出最终的答案。”
这些结果可能会改变富裕国家的加强针计划，因为这些国家已有很大比例的人口接种了疫苗。尽管目前有许多地方将mRNA用作加强针，但对耐受性问题的担忧可能会使人们选择今后上市的蛋白质疫苗作为加强针。
美国国家过敏症和传染性疾病研究所疫苗研究中心主任John Mascola说，这种技术是久经考验的,研究也表明混合注射的策略——即首次接种后选择另一种新冠疫苗——可以有效防止感染COVID-19。我们确实需要看到人体数据，来证实这种蛋白质疫苗作为加强针的安全性和有效性不减，Mascola说，但他和其他人已经能预料到结果。评估这种接种策略的临床试验正在进行中。
填补公平性缺口
一旦获得批准，蛋白质疫苗有望迅速解决低收入国家供应不足的问题。例如，Novavax和三叶草公司都承诺明年向新冠疫苗实施计划（COVAX）捐赠数亿剂疫苗。COVAX的目标是将疫苗分发到世界的每个角落。
全球卫生领域一直在呼吁在全球南方制造疫苗，从而保证所有人都能平等地获得新冠疫苗。麻省理工大学的化学工程师Christopher Love表示，为了实现这一目标，研究人员应该把目光放到不富裕国家的制造商能直接使用的简单、廉价的生产系统。
Biological E公司已经在利用一种这样的系统——酵母——来生产它从德克萨斯州贝勒医学院获得许可的一款疫苗。参与研发该疫苗的贝勒医学院病毒学家Maria Elena Bottazzi说，这可能是已上市或即将上市的所有新冠疫苗中“规模化起来最容易也最便宜的疫苗”。
疫苗行业资深人士、三叶草公司的科学顾问Ralf Clemens说，在新冠疫情的早期，mRNA等疫苗平台具有速度上的优势，但蛋白质疫苗正在迎头赶上，它们将带来更多的优势——从长远来看，从全球社会预防冠状病毒感染来看，“我认为它们将更胜一筹。”
参考文献：
1. Dunkle, L. M. et al. Preprint at medRxiv https://doi.org/10.1101/2021.10.05.21264567 (2021).
2. Keech, C. et al. N. Engl. J. Med. 383, 2320-2332 (2020).
3. Richmond, P. et al. Lancet https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)00241-5 (2021).
4. Hsieh, S.-M. et al. Lancet Resp. Med. https://doi.org/10.1016/S2213-2600(21)00402-1 (2021).
原文以How protein-based COVID vaccines could change the pandemic为标题发表在2021年11月8日《自然》的新闻版块上
© nature
doi: 10.1038/d41586-021-03025-0
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